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La cattedrale, dedicata a San Giorgio, fu iniziata nel XII secolo, essa ha i segni di ogni periodo storico che ha attraversato la città. L'enorme facciata, una particolare struttura con tre cuspidi, fu iniziata, nella parte inferiore, in stile romanico. La parte superiore, iniziata alcuni decenni dopo, è in stile gotico e introduce ad un magnifico giudizio universale scolpito da un anonimo, posto sopra la "loggia". Nella piazza Trento e Trieste è l'imponente campanile in marmo bianco e rosa, lavoro (non finito) attribuito a Leon Battista Alberti.

L'interno della cattedrale era in origine a cinque navate, ma all'inizio del XVIII secolo vennero impiantate le tre navate attuali, numerose le opere d'arti presenti, tra cui statue e dipinti, nell'abside si trova un affresco cinquecentesco del Giudizio Universale del Bastianino, e un coro ligneo eseguito, a cavallo tra la fine del XV e l'inizio del XVI secolo, da Bernardino Canozzi e Rizzardo delle Lanze.

Molte delle opere della cattedrale sono oggi custodite nel vicino Museo del Duomo, ospitato nella chiesa di San Romano, qui si trovano arazzi fiamminghi, sculture, dipinti, tra cui le due tavole a tempera quattrocentesche (San Giorgio e l'Annunciazione) di Cosmè Tura, che erano le ante dell'organo della cattedrale. Ma il pezzo più conosciuto è la scultura di Jacopo della Quercia che rappresenta la Madonna della Melagrana (1408).