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La Basilica fu iniziata nel 1468 subendo influenze gotiche e rinascimentali, grazie ad architetti di fama come il Bramante, Marino di Marco Cedrino, Giuliano da Maiano, Antonio da Sangallo il Giovane e tanti altri. La costruzione si completò, verso la metà del '700, con l'affiancamento del campanile, costruito in mattoni e in pietra d'Istria su disegno dell'architetto Luigi Vanvitelli. La bellissima facciata in stile rinascimentale è stata ideata da Giovanni Boccalini.

Per entrare dentro il Santuario non possiamo fare a meno di notare le bellissime porte in bronzo, i cui bassorilievi narrano scene blibliche. L'interno è costituito da tre navate divise da docidi pilastri, da tredici cappelle che contengono bellissime opere d'arte, dalla cupola ottagonale di tipo brunelleschiano ideata da Giuliano da Sangallo, dalla Sagrestia di San Marco decorata da affreschi del XV secolo di Melozzo da Forlì, ed infine dalla Santa Casa, tutta rivestita di marmo bianco, opera del Bramante, sul quale artisti famosi come Andrea Sansovino hanno dimostrato tutta la loro bravura abbellendola di decori, statue, nicchie, bassorilievi che ricordano al fedele le glorie della Vergine Maria annunciate dalle sibille e dai profeti.

Proprio sotto la cupola della basilica si trova la Santa Casa. L'interno è costituito da un'area rettangolare che misura 9,5 metri x 4 metri alta 4,32 metri. Le tre mura contenenti pietre provenienti da Nazareth sono alte circa 3 metri e si innalzano da terra senza fondamenta e rappresentano il luogo dove la Vergine Maria nacque e visse prima di sposarsi con Giuseppe. Vi si possono ammirare qualche accenno di affresco risalente al '300 che mostra la Madonna con dei Santi e lampade dentro le quali arde giorno e notte il famoso olio di Loreto che pendono sopra la volta della Santa Casa. Interessante è l'altare moderno in marmo sotto il quale grazie a delle griglie è possibile vedere quello originale di età romanica risalente forse al XIII secolo. Sopra l'altare si nota la statua della Madonna di legno di cedro, la famosa Madonna nera, inizialmente era stata sostituita da un'icona per poi passare ad una statua lignea che per il fumo proveniente dalle lampade ad olio si era annerita, successivamente a causa di un incendio scoppiato nel 1921 andò distrutta e fu sostituita con la statua attuale.